Evax stellt sich vor

Text und Bilder: Antonia Gabriel

Allergien nehmen weltweit zu. Ein verstärktes Auftreten von Allergien wird im Zusammenhang mit der Biodiversitätshypothese gesehen. Die Biodiversitätshypothese beschreibt das Zusammenspiel von verbesserter Hygiene, veränderter Nahrung sowie Änderungen im Mikrobiom (die Viren, Bakterien, und Pilze, die die Haut und den Darm eines Individuums besiedeln) inklusive der Diversität von Viren, Bakterien und Parasiten. Auch beim Pferd wird eine Zunahme von Allergien beobachtet. Man geht davon aus, dass daher auch beim Pferd ein immer grösser werdender Teil der Gesundheitskosten durch Allergien verursacht wird.

Unser Forschungsfokus liegt seit den frühen Evax-Stunden auf dem Sommerekzem. Hier schauen wir Abläufe im Körper bei erkrankten und gesunden Pferden ohne Ekzem an. Bei Erkrankten interessieren wir uns vor allem für die Unterschiede vom akuten zum chronischen Ekzem sowie dem Zusammenspiel vom Immunsystem mit Haut, Darm und dem Nervensystem. Wir versuchen der grossen Frage: "warum der eine Sommerekzem bekommt und der andere nicht" auf den Grund zu gehen. So zum Beispiel: was passiert genau wenn der Körper nicht mit Allergie, also mit Toleranz reagiert, und was passiert im Körper, wenn eine Allergie-Antwort gemacht wird. Wir kennen Faktoren, die entweder das eine (die Toleranz) oder das andere (die Allergie) begünstigen, aber was dann jeweils den Schalter umlegt, ist noch schwierig vorherzusagen. Höchstwahrscheinlich ist das auch von Fall zu Fall verschieden. Gerade deswegen, wäre es doch für uns so wichtig frühzeitig zu wissen, ob unser Pferd Sommerekzem entwickeln wird. So könnte frühzeitig, idealerweise sogar vor Ausbruch der Symptome, mit einer Behandlung begonnen werden. Hier kommt das nächste Problem ins Spiel, die schlechte Diagnostik (Labortests zum Nachweis der Krankheit). Man hat zwar Vieles zur Auswahl, eine 6 mm Biopsie, um sich die Haut unter dem Mikroskop anzuschauen, eine klassische Blutuntersuchung (Serologie), diverse Tests mit einer grösseren Menge Frischblut (CAST, FIT, HRT usw.) oder einen Intrakutantest wo Allergene direkt in die Haut gespritzt werden, ähnlich wie beim Prick Test für den Menschen. Was das Problem noch komplexer macht sind die Allergene, die in den Tests verwendet werden. In kommerziellen Tests werden Ganzkörper-Extrakte von Laborstamm-Mücken eingesetzt, diese sind zum einen nicht zu 100% identisch mit den natürlich vorkommenden Mücken-Spezies und zum anderen sind im Extrakt viele andere nicht-Allergen Moleküle und Verunreinigungen enthalten. Ein Test mit diesem undefinierten Material, führt zu unzuverlässigen Resultaten und den falschen Diagnosen. Folglich hat keiner dieser Tests eine befriedigende Spezifität (falsch positive) und Sensitivität (falsch negative). Durch unsere Forschung haben wir festgestellt, dass uns eine 2 mm grosse Biopsie ausreicht um mehr als 40 Gene zu messen und wir konnten ein Gen-Set eruieren, welches einen Ekzemer und einen Nicht-Ekzemer mit hoher Sensitivität und Spezifität unterscheiden kann. Diesen Test werden wir bald den Veterinären zur Verfügung stellen. Unser Ziel ist es aber noch einen Schritt weiterzugehen und einen Test zu entwickeln, der uns vor dem Ausbruch von sichtbaren Symptomen darüber Auskunft geben kann, ob ein Pferd ein Ekzemer werden wird. Hierfür untersuchen wir das Blut und die Haut von Pferden in verschiedenen Stadien vom Sommerekzem im Vergleich zu Pferden ohne Ekzem. Wir denken, dass sich die Abläufe im Körper je nach Ekzem-Stadium unterscheiden und daher wohl auch je nach Stadium eine andere Therapie sinnvoller ist.

Was bisher sicher am sinnvollsten ist, ist das Tragen einer Decke (mit Kopfhaube) und die Hautpflege. Prinzipiell gilt wie bei allem, je früher behandelt wird, desto besser spricht der Patient*in auf die Behandlung an! Es muss das Ziel sein, so wenig Symptome wie möglich sichtbar zu haben. Das ist aber nur machbar, wenn man prophylaktisch behandelt, also bevor der (grosse) Hautschaden da ist.

Was braucht die Haut eines Allergikers

Die Haut eines Allergikers braucht vor allem Pflege. Die Pflege sollte reichhaltig sein. Dies wird durch einen hohen Anteil an Urea (ein natürlicher Bestandteil der Haut, der Feuchtigkeit bindet) erreicht. Je besser die Haut genährt ist, desto geschmeidiger wird sie und desto weniger schnell reisst sie, auch wenn sich das Pferd intensiv kratzt. Ebenso wichtig sind Inhaltsstoffe, die die Wundheilung unterstützen. Unsere Pflegecreme von Evax zum Beispiel enthält neben sehr hohen Konzentrationen an Urea auch Dexpanthenol, das Pro-Vitamin B5, welches die Wundheilung beschleunigt. Allzu viel mehr braucht es eigentlich in einer Pflegecreme nicht, hier gilt je simpler desto besser. Eine Pflegecreme sollte keine Duftstoffe oder Farbstoffe enthalten und man sollte unbedingt darauf achten, dass die Pflegecreme sicher keine allergen Stoffe enthält. Leider enthalten Produkte, die speziell zur Ekzempflege vermarktet werden oft allergene Stoffe. Ein Beispiel für einen allergenen Stoff ist Benzylbenzoat. Dieser Inhaltsstoff ist zudem noch problematisch, da unter Einfluss von Sonnenlicht phototoxische Substanzen entstehen, die einen Sonnenbrand verursachen können. Aus diesen Gründen hat dieser Stoff in der Schweiz keine Zulassung und wird in der Humanmedizin nicht mehr verwendet. Über die Pflege und Wundheilung hinaus, kann man auch lokale Corticosteroid-haltige Cremes anwenden (Karenzzeiten beachten). Derzeit arbeiten wir an einer Creme die unsere bewährte Care & Protect Creme als Basis hat und neu einen weiteren Wirkstoff enthält, welcher den starken Juckreiz behandelt, der nicht vom Histamin ausgeht. Als erstes Team konnten wir beim Sommerekzem die Rolle eines Moleküls nachweisen, das vom Immunsystem ausgehend mit dem Nervensystem interagiert und einen Histamin-unabhängigen Juckreiz auslöst. Dies erklärt nun warum Antihistamine beim Sommerekzem nicht wirken.

Wir sind stolz, dass wir sagen können, alle Einnahmen aus unserem Shop fliessen vollumfänglich in unsere Forschung. Das heisst eure Pflege mit unseren Produkten hilft uns zu forschen. Eine Übersicht zu den Care & Protect-Pflegeprodukten von Evax zur Prophylaxe und Behandlung findet ihr unter www.evax-shop.ch. An dieser Stelle möchten wir uns herzlichst bei unseren Kunden für die treue Unterstützung bedanken und für die vielen positiven Rückmeldungen.

Pferde mit leichtem Ekzem können so wirklich gut «symptomfrei» gepflegt werden. Die Behandlung eines schweren, chronischen Ekzemers ist anspruchsvoller, da es nicht sehr viel braucht und die Symptome können sich innert sehr kurzer Zeit massiv verschlimmern. Wir wissen, dass in der Haut von Allergikern Immun-Gedächtniszellen in einer «Lauerstellung» warten. Das heisst nun je öfter ein Pferd an einer Stelle Ekzem hatte, desto schneller kommt es genau an dieser Stelle wieder und kann ohne Pflege immer schlimmer werden. Der Grund ist, dass diese Immun-Gedächtniszellen sich von normalen Immunzellen in der Hinsicht unterscheiden, dass sie weniger Signale zum Loslegen brauchen. So reichen den Immun-Gedächtniszellen schon sogenannte «innate (=angeborenen)» Faktoren um loszulegen. «Innate» Faktoren sind zum Beispiel Signale, die die Haut abgibt bei Hautirritationen also kleinsten Schädigungen. Dies wäre zum Beispiel der Fall, wenn wärmende Sonnenstrahlen auf eine Hautpartie mit Immun-Gedächtniszellen treffen, die oberflächlichen Nervenzellen eines Ekzemers dadurch aktiviert werden, er sich daraufhin kratzt und schon entsteht eine Hautirritation, welche diese «innate» Signale in der Haut auslöst. Das wiederum wirft die ganze Ekzem Kaskade des Immunsystems an und das Pferd kratzt sich dann folglich blutig. Diese Reaktion kann völlig unabhängig vom Ekzem Auslöser passieren, das heisst es braucht in dem Fall keinen Stich einer Mücke um ein Ekzem bei einem chronischen Ekzemer auszulösen. In solchen Fällen ist es ratsam, das Pferd wirklich immer gedeckt zu haben und vorbeugend die Haut mit Pflegecreme geschmeidig zu halten, um sie somit besser vor Hautirritationen zu schützen.

Praktische Tipps für den Alltag

  • Beim Auftragen von Cremes/Lotions/Fluids immer darauf achten, dass die Pflege auch auf der Haut ankommt. Das heisst in Regionen mit Langhaar (Mähne, Schweif) immer gut die Haare abtrennen, um an die darunterliegende Haut zu gelangen. Typischerweise müssen die Haare in viele Abteile abgetrennt werden, um den ganzen Mähnenkamm oder die Schweifrübe einzucremen. Hier eine Anleitung mit Bildern:

Auf dem betroffenen Abschnitt der Mähne mit der Hand oder einem Stielkamm einen Teil der Mähne abtrennen …

…dann die Pflegecreme auf die Haut auftragen…

…die Pflegecreme gut in die Haut einmassieren…

…danach einen weiteren Teil der Mähne abtrennen…

…und wieder Pflegecreme auftragen und einmassieren.

Jeden Abschnitt der Mähne in ca. 7-8 Abteile einteilen und wie gezeigt behandeln. Am besten deutlich über den betroffenen Bereich hinaus.

  • Ebenfalls gibt es ein Video auf unserer Website (evax-shop.ch) unter der Rubrik «Tipps».
  • Zum Reiten oder für die Weide, das Pferd mit einem hochwirksamen Repellent (Fliegenspray) einsprühen. Sehr wichtig: Schleimhäute (Augen, Maul, Euter) nicht direkt einsprühen, sondern zum Beispiel sich erst in die Hand sprühen und dann drum herum mit der Hand auftragen, und somit die Schleimhäute aussparen.
  • Zusätzlich zum Pferd auch die Decke mit Repellent einsprühen.
  • Bei den Repellents gibt es grosse Unterschiede in der Zusammensetzung bzw. im Prozentsatz des Repellent-Wirkstoffes. Wichtig zu wissen ist hier, dass die Wirksamkeit eines Repellents immer mit einer bestimmten Dosis des Wirkstoffes zusammenhängt. Wenn ein Hersteller eine sehr niedrige Dosis des Wirkstoffes verwendet, kann das Präparat trotz gutem Wirkstoff nicht wirken.
  • Wenn man etwas Unterstützendes füttern möchte: Aus der Human- und Veterinärmedizin weiss man, dass mehrfach ungesättigte Omega3/6 Fettsäuren die Symptome bei Allergikern generell lindern.
  • Das Pferd so oft wie nötig aber so wenig wie möglich waschen. Wichtig hierbei ist es, dass das Shampoo rückfettend ist. Beim Waschen wäscht man auch alles Gute auf der Haut weg. Da wir das Pferd natürlich wegen den Haaren nicht eincremen so wie wir es bei uns machen würden, erledigt dies ein rückfettendes Shampoo.
  • Immer so früh wie möglich behandeln.

Wie erkenne ich Sommerekzem frühzeitig

Im frühen Stadium von Sommerekzem-Stellen sieht man ein vermehrtes Auftreten von kleinen Schuppen. Sehr häufig sieht man die frühesten Anzeichen am Mähnenkamm. Man sieht hier lange bevor es zu Hautläsionen kommt oftmals eine ganz leichte Schwellung des Mähnenkamms. Wenn man nicht so geübt ist diese Schwellung zu erkennen, kann man folgendes tun:

Mit einem ausgestreckten Finger flach seitlich entlang des ganzen Mähnenkamms hinunterfahren. Wenn der Finger eine leicht wellenförmige Bewegung macht, ist dies ein Anzeichen für eine Schwellung. Zu diesem Zeitpunkt kann das Pferd aber ansonsten völlig symptomfrei sein (abgesehen von dieser leichten Schwellung).

Unsere Impfung

Wir haben zwei Impfungen zur Behandlung vom Sommerekzem entwickelt. Die Basis ist bei beiden dieselbe, nämlich ein Virus-ähnliches Partikel. Das ist ein einziges Protein aus der Hülle eines Pflanzen-Virus, der Gurken befällt. Viele von diesen Proteinen lagern sich zu einem kleinen Ball zusammen. Da es aber nur das eine Protein ist ohne jegliches Genmaterial des Viruses, sieht es nur aus wie ein Virus ohne aber einer zu sein. Dies hat den Vorteil, dass das Immunsystem eine sehr gute Immunantwort darauf macht, da das Immunsystem darauf ausgebildet und trainiert worden ist, perfekt Viren zu erkennen. Das macht die Impfung sich mit diesem Trick zu Nutze. An dieses Partikel, das in etwa 30-50 nm gross ist (als Vergleich: ein Nanometer verhält sich zu einem Meter wie der Durchmesser einer Haselnuss zum Durchmesser der Erde) und unter dem Elektronenmikroskop wie ein kleiner Fussball aussieht, koppeln wir je nach Impfung unterschiedliche Proteine.

Unsere Hautallergie-Impfung hat als Zielprotein einen Botenstoff vom Immunsystem, der entzündliche Allergiezellen anzieht und bei Allergien für grossen Gewebeschaden verantwortlich ist. Wie bei einer klassischen Impfung macht das Immunsystem Antikörper gegen die Impfung. So lernt nun das Immunsystem gegen die selbst-induzierte Überreaktion der Allergie eine Gegenreaktion zu machen.

Unsere Juckreiz-Impfung hat als Zielprotein das Juckreiz-Molekül, welches von Allergie-Immunzellen an das Nervensystem gesendet wird und starken allergischen und Histamin-unabhängigen Juckreiz auslöst. Auch hier lernt das Immunsystem seine eigene falsche Überreaktion an das Nervensystem abzudämpfen. Die durch die Impfung gebildeten Antikörper neutralisieren das Juckreiz-Molekül und blockieren so den Juckreiz in der Haut.

In diversen Vorstudien und Langzeitstudien konnten wir gute Effekte mit beiden Impfstoffen sowie auch in der Kombination der beiden sehen und dies bei sehr guter Verträglichkeit. Aufgrund der vielen Vordaten mit einem gutem "Risiko-Nutzen-Profil" hat uns die EMA (europäische Zulassungsbehörde) ein vereinfachtes Zulassungsverfahren genehmigt.

Der Hautallergie-Impfstoff befindet sich derzeit in einer Zulassungsstudie bei Pferden mit chronisch rezidivierender (wiederkehrender) Urtikaria (Nesselfieber). Die Kombination von Hautallergie- und Juckreiz-Impfstoff geht Anfang 2023 in eine Zulassungsstudie bei Pferden mit Sommerekzem, die dieses Jahr entweder mit Hautallergie-Impfstoff Mono-Präparat oder Placebo behandelt worden sind sowie unbehandelten Pferden, bei welchen in diesem Jahr nur der Ekzem-Schweregrad beurteilt wurde.

Eine klassische Impfung (wie beispielsweise gegen die Grippe), ist gegen eine Infektionskrankheit gerichtet. Im Unterschied dazu kommt unsere Impfung therapeutisch zur Anwendung, also erst, wenn das Pferd bereits erkrankt ist. Jedoch bietet es sich an bei Hochrisiko Patienten prophylaktisch zu impfen. Je früher man mit der Behandlung beginnt, desto schneller und besser wirkt sie.

Hochrisikopferde sind sicher Exportpferde aus Island, vor allem gilt je älter ein Pferd beim Export ist, desto grösser ist das Risiko, dass es an Sommerekzem erkranken wird. Dies hat den Grund, dass sich das Immunsystem im ersten Lebensjahr mit allem aus der Umgebung und der Nahrung vertraut macht und so lernt was ungefährlich ist. (Dies ist übrigens beim Menschen genauso.) Je früher man im Leben auf einen Stoff trifft, desto höher die Wahrscheinlichkeit, dass das Immunsystem diesen als ungefährlich klassifiziert als bei einem Kontakt später im Leben. Ein Pferd aus Island ist in Island mit anderen Mückenarten konfrontiert als sie bei uns auf dem Kontinent vorkommen. Bei ungefährlichen Stoffen reagiert das Immunsystem mit einer tolerierenden Immunreaktion, die keine Symptome auslösen. Trifft das Immunsystem nach dieser Toleranzphase zu irgendeinem späteren Zeitpunkt auf einen neuen Stoff, kann ein überfordertes Immunsystem schnell mit einer Allergie reagieren. Eine Allergie ist sozusagen eine Immunreaktion, die auf einen ungefährlichen Stoff gemacht wird, der fälschlicherweise als gefährlich eingestuft worden ist. Hier kann man aber schon jetzt helfen, durch das konsequente Tragen einer Decke in den ersten Jahren bei Frischimporten. Die Decke reduziert die Allergenmenge und das wiederrum überfordert das Immunsystem weniger schnell. Sie gibt dem Immunsystem mehr Zeit sich für die richtige tolerierende Immunreaktion zu entscheiden anstatt für die allergische falsche Immunreaktion.

Was wir sonst noch forschen

Neben dem Sommerekzem haben wir weitere Krankheiten im Fokus, zum einen das Equine Asthma und chronische entzündliche Gelenkserkrankungen.

Über Zulassungsverfahren von Medikamenten im Veterinärbereich

Die Medikamenten Zulassungsprozesse und die Dauer unterscheiden sich ein wenig je nachdem in welcher Medikamenten-Klasse man sich befindet. Je technologischer das Medikament, desto länger dauert es. Generell lässt sich sagen, dass die Zulassung eines Humanpräparates in der Regel 15-20 Jahre dauert, im Veterinärbereich sind es 5-15 Jahre. Die Zeit für die Idee, Entdeckung und Forschung wird hier nicht mit eingerechnet. Die längste Zeit bis zur Marktzulassung wird von der klinischen Entwicklung beansprucht, welche die verschiedenen klinischen Studien beinhalten. Im Humanbereich sind dies die klassischen 3 Phasen mit Phase I First-In-Human mit Dosisfindung, typischerweise in gesunden Freiwilligen; Phase II wird unterteilt in IIa, die Pilotstudie in Patienten, und IIb zur Findung der optimalen Dosis bei maximaler Wirksamkeit und minimalen Nebenwirkung in Patienten; und dann die Marktzulassungsstudie Phase III. Der andere grosse Posten ist die Qualitätsentwicklung, diese beinhaltet die Herstellung des Medikamentes im Grossmassstab. Hier wird der Laborprozess in eine grosse Industrieanlage transferiert. Dieser Teil ist sehr kostspielig und trägt vor allem im Veterinärbereich ein grosses Risiko, da man zum Zeitpunkt der Transfers noch nicht weiss, wie teuer die Produktion einer einzelnen Dosis sein wird. In der Humanmedizin spielt dies nicht so eine grosse Rolle, da wir alle eine Krankenkasse haben, die unsere Medikamente zum grössten Teil zahlt, aber im Veterinärbereich ist es sehr entscheidend wieviel eine Dosis in der Herstellung bzw. dann für den Tierhalter kosten wird. Dieses grosse Risiko zusammen mit dem vergleichsweise kleinen Veterinärmarkt im Gegensatz zum Humanmarkt, würde bei gleichen Entwicklungskosten jegliche Innovation und Zulassung neuer Medikamente für Tiere verhindern. Also versuchen die Behörden dem entgegenzuwirken. So sind wir im Veterinärbereich nicht immer zwingend an die 3 Phasen gebunden und man darf unter bestimmten Voraussetzungen Medikamente aus dem Labor für Studien verwenden, welche allerdings nichtsdestotrotz voll charakterisiert sein müssen und wichtige Daten zur Sterilität müssen vorliegen. Jegliche «Abkürzungen» müssen aber vorgängig mit den Behörden in bestimmten Verfahren beantragt und teilweise auch über einen wissenschaftlichen Rat abgeklärt werden. Solche Verfahren dauern in der Regel 4-6 Monate. Im Anschluss daran kann man dann seinen, mit den Behörden abgeklärten, klinischen Studienfahrplan aufstellen.

Momentan erhalten wir sehr viele Anfragen, wann denn unser therapeutischer Impfstoff auf den Markt kommt und «es könne ja nicht mehr so lange dauern, da wir bereits in den Zulassungs-Studien sind». Es ist so, dass wenn alle Studien abgeschlossen sind, die Daten ausgewertet werden müssen und Studienberichte geschrieben werden müssen. Alle Dokumente, die ausgedruckt einen ungefähr 2m hohen Papierstapel ausmachen würden, müssen entsprechend den Vorlagen der Behörde, bei der man einreichen will, aufbereitet werden. Man kann typischerweise jeweils zu einem Termin im Monat einreichen. Wenn dies geschafft ist, braucht die Behörde 14 Tage Zeit um die Vollständigkeit der Unterlagen zu kontrollieren und im besten Fall zu bestätigen. Die Zeitangaben variieren aber je nach Behörde. Wenn alle benötigten Dokumente vorliegen, prüfen die Behörden das Dossier innert 7-9 Monaten nach Einreichung. Im Anschluss daran bekommt man eine Liste mit Fragen, welche man innerhalb einer Frist (ca. 3-6 Monate oder länger) beantworten muss. Einen Fall ohne Fragen gibt es nicht. Sollte für die Beantwortung der Fragen eine weitere Studie nötig sein, kann schnell ein weiteres Jahr vergehen. Natürlich versucht man, während der Prüfzeit sich zu überlegen was für Fragen kommen könnten und arbeitet dann parallel an der Beantwortung der vermuteten Fragen bzw. fährt parallel weitere Studien. Wenn man dann die Antworten auf die Fragen eingereicht hat, hat die Behörde wieder 2-3 Monate Zeit diese zu prüfen, worauf man im Anschluss eine Liste mit den noch offenen Punkten bekommt. Hierfür hat man wieder 1-3 Monate (oder länger) Zeit zur Beantwortung. 30 Tage nach Wiedereinreichen kommt die Finale Entscheidung und dann dauert es noch 2-4 Monate bis zur Zulassung und man tatsächlich die Marktzulassung erhält und verkaufen darf. Alles in allem braucht solch ein Prozess für ein neues Veterinär-Medikament ca. 2 Jahre nach Abschluss der Studien.

Die Herstellung einer Charge des Medikamentes dauert sicher 1-2 Monate. Die kostenpflichtige Reservierung für die Herstellung in der Industrieanlage muss jedoch ca. 1 Jahr vorher vorgenommen werden, da diese Anlagen (vor allem seit Corona) sehr stark ausgelastet sind. Sprich, wenn man sein Medikament unmittelbar nach dem Erhalt der Marktzulassung verkaufen möchte, muss man lange bevor man weiss ob und wann man eine Zulassung erhält eine Charge für die Marktproduktion in Auftrag geben und dann eben auch schon bezahlen. Hinzukommt, dass ein Medikament wie ein Joghurt auch ein Haltbarkeitsdatum hat, und man natürlich bei Marktzulassung hier nicht schon nahe dem Enddatum sein möchte.

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